E' una delle più antiche chiese parrocchiali di Ascoli, anche se oggi non è più parrocchia.

  Probabilmente la sua origine risale al secolo VII con l'adattamento e l'uso del Tempio Romano già prostilo tetrastilo del I sec d. C., dedicato alla Dea della salute, di cui è visibile il tratto di muro esterno della cella, sul fronte laterale della chiesa verso piazza Bonfine.

  Seguirono nel sec. XII e XII rimaneggiamenti ed ampliamenti seguendo lo stile romanico allora imperante in Ascoli, di cui restano tracce sia nel lato sud sia nella facciata.  

  Dopo una terza rielaborazione operata nel sec. XIV, con la venuta dei Gesuiti in Ascoli(1611) la chiesa cominciò ad essere officiata da qui religiosi che a partire dal 1667 trasformarono l'interno secondo i canoni del barocco e apportarono modifiche all'esterno rimuovendo il rosone dalla facciata, sostituendo il portale romanico con una grande porta rettangolare e aprendo finestre anch'esse rettangolari; venne costruita la cupola per dare slancio alla volta e si arricchì l'interno di nuovi ornamenti. La chiesa fu consacrata nel 1671.

  Con la soppressione della Compagnia di Gesù e la demolizione della chiesa parrocchiale di S. Martino, la chiesa di S. Venanzio ospitò in seguito questa parrocchia.

  La semplice facciata a spioventi, tripartita, reca in alto le tracce di un rosone e delle due porte minori architravate da un solo blocco di travertino, della primitiva costruzione romanica. In alto le scodelle maiolicate, disposte a croce.

  Interessante è l'alto e snello campanile, coperto a tetto, originariamente torre gentilizia.

  L'interno, simulante una pianta a croce greca, fu interamente rifatto negli anni 1667-1671 su disegno dell'architetto ascolano Emidio Ferretti. I lavori di stucco dei capitelli d'ordine ionico e corinzio-composito, delle diverse statue sugli archi e medaglioni con Santi della Compagnia di Gesù sono pregevoli opere di Giuseppe Giosafatti (1643-1731). Dello stesso autore è l'altare maggiore ricco di marmi.